Nachdem Juan de Yepes sich als Schreiner, Schneider, Bildhauer, Maler und Krankenpfleger versucht hatte, trat er 1563 bei den Beschuhten Karmeliten ein. Kurz nach seiner Priesterweihe lernte Johannes die heilige Mutter Teresa kennen. Diese begeisterte den jungen Pater für ihre Reformideen. So starteten beide 1568 das Projekt der Gründung des männlichen Zweiges der Unbeschuhten Karmeliten. Johannes vom Kreuz – wie er sich nun nannte - übernahm die Ausbildung des ersten Ordensnachwuchses und andere verantwortungsvolle Ämter. Schnell wurde er auch zu einem gefragten Seelenführer und Beichtvater.
Durch zahlreiche innere und äußere Leiden geprüft, u. a. strenge Kerkerhaft verbunden mit der Erfahrung der Gottverlassenheit, drang Johannes immer tiefer in das Geheimnis der Liebesbeziehung zwischen Gott und der Seele ein. So wurde er befähigt, zusammen mit der heiligen Teresa das geistliche Fundament für unseren Orden zu legen. Den Weg der Seele zu Gott hat er uns in seinen Schriften hinterlassen. Seine Werke sind ein Lockruf in das einzig notwendige Abenteuer.
„Willst du von mir (Gott-Vater) ein Wort des Trostes, so blick hin auf meinen Sohn! Dort wirst du meine Antwort finden."(Aufstieg )
Mein sind die Himmel und mein ist die Erde;
mein sind die Völker, die Gerechten sind mein,
und mein sind die Sünder;
die Engel sind mein
und die Mutter Gottes ist mein
und alle Dinge sind mein,
und Gott selbst ist mein und für mich,
denn Christus ist mein und mein Einundalles für mich.
Was ersehnst und suchst du also noch, meine Seele?
Dein ist all dies, und alles ist für dich.
(Gebet einer verliebten Seele)